Alteraciones Mendelianas

Las enfermedades y defectos mendelianos o monogénicos son aquellos causados por una mutación en un sólo gen. Las mutaciones son variantes en los genes, capaces de alterar la función de la proteína codificada por el gen, de tal forma que, no se produce, produce en cantidad disminuida, es inestable, no funciona adecuadamente, se incrementa su función o se expresa de manera inapropiada en tiempo o sitio. Estas variantes genéticas producen un gran número de defectos o enfermedades poco frecuentes. De acuerdo con la ubicación de los genes, se clasifican en autosómicos y ligados al sexo, y de acuerdo a si se manifiestan en estado heterocigoto u homocigoto, se clasifican en dominantes o recesivos. 

Conceptos mendelianos.

• Alelo: Versión de un gen. Un individuo hereda dos alelos de cada gen uno del padre y uno de la madre.
• Homocigoto: Indica que el individuo presenta el par de alelos que expresan la misma instrucción.
• Autosómico dominante. Refiere al gen localizado en un cromosoma no sexual (1 al 22) que tiene suficiente característica para provocar dicha condición. 
• Locus: Sitio en cromosoma donde se localiza un gen.
• Heterocigoto: Indica que el individuo presenta el par de alelos son diferentes.
• Autosómico recesivo. Refiere al carácter expresado donde se requieren ambas copias del gen alterado en uno de los cromosomas no sexuales (1 al 22)

Enfermedades autosómicas dominantes.

En general, se aplican las siguientes reglas:

• Una persona afectada tiene un progenitor afectado.

• Un progenitor heterocigoto afectado y un progenitor no afectado tienen, en promedio, un número igual de niños afectados y no afectados; es decir, el riesgo de aparición para cada niño de un progenitor afectado es del 50%.

• Los niños no afectados de un progenitor afectado no transmiten el rasgo a sus descendientes.

• Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar afectados. 

Enfermedades autosómicas dominantes.

• Acondroplasia
• Algunos tipos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
• Enfermedad de Huntington.
• Algunos tipos de hemocromatosis.
• Neurofibromatosis
• Algunos tipos de osteogénesis imperfecta.
• Algunos tipos de retinosis pigmentaria.
• Síndrome de Marfan.

Enfermedades autosómicas recesivas.

Se necesitan dos copias de un alelo anormal para expresar un rasgo autosómico recesivo.

En general, se aplican las siguientes reglas:

• Si los progenitores normales tienen un niño afectado, ambos progenitores son heterocigotos. En promedio, una cuarta parte de sus hijos se ve afectada, la mitad es heterocigota y una cuarta parte es normal. Por lo tanto, entre los niños, las posibilidades de no desarrollar el trastorno (es decir, ser normales o portadores) son de las tres cuartas partes, y entre los niños afectados, la posibilidad de ser un portador es de las dos terceras partes.

• Todos los hijos de un progenitor afectado y un progenitor genotípicamente normal son heterocigotos fenotípicamente normales.

• En promedio, la mitad de los hijos de un progenitor afectado y un heterocigoto se ve afectada y la mitad es heterocigota.

• Todos los hijos de 2 progenitores afectados están afectados.

• Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar afectados.

• Los heterocigotos son fenotípicamente normales, pero portan un gen anormal.

Los familiares son más propensos a portar el mismo alelo mutante, por lo que el apareamiento entre parientes cercanos (consanguinidad) aumenta la probabilidad de tener hijos afectados. En las uniones entre un progenitor y un hijo o entre hermano-hermana (incesto), aumenta el riesgo de tener hijos anormales porque gran parte de su material genético es el mismo. En ciertas poblaciones, el porcentaje de heterocigotos (portadores) es alto debido a un efecto fundador (es decir, el grupo comenzó con pocos miembros, uno de los cuales era portador) o porque los portadores tienen una ventaja selectiva (p. ej., la heterocigosidad para la anemia drepanocítica protege contra el paludismo).

Si el rasgo resulta en un defecto de una proteína específica (p. ej., una enzima), los heterocigotos suelen tener una cantidad reducida de esa proteína. Si se conoce la mutación, las técnicas de genética molecular permiten identificar a las personas heterocigotas fenotípicamente normales (p. ej., la mayoría de las veces, personas con fibrosis quística).

 Enfermedades autosómicas recesivas.

• Algunos tipos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
• Fenilcetonuria.
• Fibrosis quística.
• Algunos tipos de hemocromatosis.
• Algunos tipos de osteogénesis imperfecta.
• Algunos tipos de retinosis pigmentaria.
• Talasemia.

Enfermedades dominantes ligadas al sexo.

En general, se aplican las siguientes reglas.

Los rasgos dominantes ligados al X se portan en el cromosoma X. La mayoría son muy poco frecuentes. Por lo general, los varones son más afectados; a menudo, algunos trastornos dominantes ligados al X son mortales en los varones. Las mujeres que portan sólo un alelo anormal son afectadas pero con menor gravedad.

Recesivo ligado al X.

Los rasgos recesivos ligados al X son transportados en el cromosoma X. Así, casi todos los afectados son varones, porque la mayoría de las mujeres tiene una copia normal del gen involucrado (es decir, son heterocigotas).

En general, se aplican las siguientes reglas:

• Casi todas las personas afectadas son varones.

• Las mujeres heterocigotas suelen ser fenotípicamente normales pero, como portadoras, transmiten el gen anormal a la mitad de sus hijos.

• La mitad de los hijos varones de una mujer portadora se ve afectada, y la mitad de las hijas son portadoras.

• Un varón afectado nunca transmite el rasgo a sus hijos varones.

• Todas las hijas de un varón afectado son portadoras.

• Ninguna de las hijas de una madre afectada y de un padre normal está afectada, pero la mitad es portadora.

En ocasiones, las mujeres que son heterocigotos para las mutaciones ligadas al X muestran alguna expresión, pero rara vez se ven afectadas tan gravemente como los varones afectados.

Enfermedades mitocondriales.

Las mitocondrias son partes diminutas de las células en el organismo. Las mitocondrias a menudo son llamadas la fuente de energía de una célula, porque una de sus funciones es producir energía.

Mutaciones de Novo.

Una mutación de novo es una mutación que aparece por primera vez en una familia. Ni los padres ni los abuelos presentan esta alteración genética. Es el resultado de una mutación nueva en una célula germinal de los padres (óvulo o espermatozoide) o en el zigoto. Cuando se da un caso esporádico de una enfermedad genética hereditaria (nace una persona afectada para la que no hay antecedentes familiares) es difícil determinar el patrón de herencia. Podría tratarse de una enfermedad recesiva siendo ambos progenitores portadores pero no afectados por la enfermedad (un segundo hijo tendría un 25% de probabilidad de estar también afectado) o tratarse de una mutación de novo (en este caso la probabilidad de que un segundo hijo esté afectado es normalmente mucho más baja y depende del número de gametos afectados por la nueva mutación). Una vez que aparece una mutación de novo, si la persona afectada tiene descendencia, la mutación se transmitirá siguiendo el patrón de herencia que corresponda a esa enfermedad genética concreta. En realidad, todas la mutaciones que se heredan de los padres fueron en algún momento mutaciones de novo que aparecieron en algún antepasado remoto.